낫모양적혈구병 치료에 동일한 날 허가된 두 유전자 치료제
2023년 12월 8일, 미국 FDA는 Sickle cell disease(= SCD, 낫모양적혈구병, 겸상적혈구병) 환자를 치료하기 위한 최초의 세포 기반 유전자 치료제, Casgevy(캐스게비)와 Lyfgenia(리프제니아)를 승인했다.
낫모양적혈구병(SCD)의 이해: 태아 헤모글로빈(fetal hemoglobin)의 중요성
1) Fetal hemoglobin(태아 헤모글로빈)은 태아가 자궁에 있을 때 산소를 운반하는 헤모글로빈의 일종이다.
2) 출생 후 태아 헤모글로빈은 성인 헤모글로빈으로 대체되는데, 이때 BCL11A라는 유전자가 태아 헤모글로빈을 적게 만들고 성인 헤모글로빈을 많이 만들도록 관여한다.
3) 낫모양적혈구병 환자들의 경우, 성인 헤모글로빈이 낫 모양으로 생성되어 혈관을 통과하기가 어려워져 혈류 막힘이 발생하게 되며, 이는 점차 통증 유발 및 기관 손상을 유발하게 된다.
4) 몸에서 태아 헤모글로빈을 적게 만들기 시작될 때, 낫모양적혈구병의 증상이 시작된다.
1. Casgevy(캐스게비)
Casgevy는 CRISPR/Cas9 유전자 편집 기술을 사용한 최초의 FDA 승인 치료제로서, 혈관 폐쇄 위기(vaso-occlusive crises, VOCs) 이력이 있는 12세 이상의 낫모양적혈구병(SCD) 환자를 대상으로 한 일회성 치료법이다.
Casgevy 작용 원리
CRISPR/Cas9 유전자 편집 기술은 DNA 상의 특정 부분을 발견하고 편집하는 기술로서, Casgevy는 이를 이용해 태아 헤모글로빈을 적게 만들도록 하는 BCL11A 유전자의 활성을 감소시킨다. BCL11A 유전자가 편집됨에 따라 더 많은 태아 헤모글로빈을 만들 수 있게 되고, 이는 적혈구가 낫모양으로 바뀌는 것을 예방한다.
Casgevy 임상 자료
Casgevy의 안전성과 유효성은 SCD가 있는 성인 및 청소년 환자를 대상으로 진행 중인 단일군, 다기관 임상시험에서 평가되었다. 시험에 참여한 환자들은 스크리닝 전 2년 동안 프로토콜에 정의된 중증 VOC가 2회 이상 발생한 병력이 있었다. 일차 평가 변수는 24개월의 추적 기간 동안 최소 12개월 연속으로 심각한 VOC 에피소드가 발생하지 않는 것이었다. 총 44명의 환자가 Casgevy로 치료를 받았으며, 평가할 수 있을 만큼 충분한 추적 관찰 시간을 보인 31명의 환자 중 29명(93.5%)이 일차 평가 변수를 달성하였다. 이식 실패나 이식 거부를 경험한 환자 없이 모두 성공적으로 이식을 받았다.
가장 흔한 부작용으로는 혈소판 및 백혈구 수치 저하, 구강 궤양, 메스꺼움, 근골격계 통증, 복통, 구토, 열성 호중구 감소증(발열 및 백혈구 수치 감소), 두통 및 가려움증 등이 보고되었다.
2. Lyfgenia(리프제니아)
Lyfgenia 또한 세포기반 유전자 치료제로서, 유전자 변형을 위해 lentiviral vector(유전자 전달체)를 사용하며 낫모양적혈구병 및 혈관 폐쇄 사례 병력이 있는 12세 이상의 환자 치료용으로 승인되었다. Lyfgenia를 사용하면 환자의 혈액 줄기 세포를 유전적으로 변형하여 HbAT87Q를 생산하는데, 이는 정상적인 성인 헤모글로빈인 헤모글로빈 A와 유사한 기능을 하는 'gene-therapy derived 헤모글로빈'이다. HbAT87Q를 함유한 적혈구는 병들거나 혈류를 막는 위험이 더 낮으며, 이렇게 변형된 줄기세포는 환자에게 전달된다.
Lyfgenia 임상 자료
Lyfgenia의 안전성과 유효성은 겸상 적혈구 질환 환자와 12~50세 사이의 VOE(vaso-occlusive events) 병력을 대상으로 한 단일군, 24개월 다기관 연구의 데이터 분석을 기반으로 하였다. 유효성은 Lyfgenia 주입 후 6~18개월 사이의 VOE의 완전한 해결 (VOE-CR)을 기준으로 평가되었으며, 32명의 환자 중 28명(88%)이 해당 기간 동안 VOE-CR을 달성했다.
가장 흔한 부작용으로는 구내염(입술, 입, 목의 구강 염증), 낮은 혈소판, 백혈구, 적혈구 수치, 열성 호중구 감소증(열 및 백혈구 수 감소) 등이 보고 되었다.
Lyfgenia로 치료받은 환자에게서 혈액학적 악성종양(혈액암)이 발생했다. 따라서 Lyfgenia 라벨에는 혈액암 위험에 관한 정보가 포함된 블랙박스 경고가 있으며, Lyfgenia 투여 환자는 악성 종양에 대해 평생 모니터링을 받아야 한다.
3. Casgevy와 Lyfgenia의 공통점
Casgevy와 Lyfgenia 모두 환자 자신의 혈구 줄기 세포를 사용하여 제작되며, 혈구 줄기 세포 이식의 일환으로 한 번의 투여로 치료가 이루어진다. 두 치료제 모두 환자 자신의 줄기세포를 활용하는 것이므로, 공여자가 필요없다는 장점이 있다. 환자 자신의 줄기 세포가 수집되고, Casgevy와 Lyfgenia에서 수정된 세포로 대체될 수 있도록 골수를 높은 용량의 화학 요법으로 처리하는 과정이 선행되어야 한다.
Casgevy와 Lyfgenia 모두 FDA 허가 과정에서 우선심사, 희귀의약품, 패스트트랙, 재생의학 첨단치료제 지정을 받아 진행되었다.
FDA는 Vertex Pharmaceuticals Inc.와 Bluebird Bio Inc.에게 각각 Casgevy와 Lyfgenia를 승인하였다.
