금연치료 의약품 바레니클린의 A to Z
안녕하세요, 논문 덕후 약사 약디입니다. 오늘은 바레니클린(varenicline)이라는 성분의 금연치료 의약품에 대한 포스팅을 준비했습니다. 챔픽스라는 상품명으로 많이 알려진 바레니클린의 금연치료 보조 작용기전, 복용 방법, 주요 임상시험 결과, 기타 금연요법과의 사용, 상호작용 및 주의사항에 대해 공유드리겠습니다. 모든 레퍼런스는 하단에 기재되어 있으니 참고해 주세요.
효능 효과
금연치료의 보조요법 [1]
작용 기전
니코틴이 니코틴성 아세틸콜린 수용체(neuronal nicotinic acetylcholine receptor, nAChR)에 결합하면 아세틸콜린의 효과 일부를 모방하여 신경 세포를 자극하고, 신경전달 물질 중 특히 도파민의 분비를 증가시키며 다양한 생리학적 및 인지적 반응을 유발합니다. 그러나 니코틴에 오랜기간 노출될 경우 수용체의 desensitization 및 downregulation을 일으켜 아세틸콜린에 의한 nAChR의 자연스러운 활성화와 비교했을 때 중독성과 의존성을 보이게 됩니다. [2]
바레니클린(Varenicline)은 nAChR 중 α4β2 subtype에 선택적인 nicotinic receptor partial agonist(부분 효능제)로, nAChR에 니코틴이 결합하는 것을 막음과 동시에 부분적 효능제로 작용하여 수용체 매개 활동을 자극하지만, 니코틴보다 상당히 낮은 수준으로 작용합니다. 바레니클린은 니코틴이 α4β2 수용체를 활성화하여 central nervous mesolimbic dopamine system을 자극하는 능력을 차단하여 흡연 시 경험하는 보상과 쾌락의 신경 기전에 작용한다고 여겨집니다. 바레니클린은 α4β2 수용체에 매우 선택적으로, 다른 니코틴성 수용체(α3β4, α7, α1βγδ), 비니코틴성 수용체 및 수송체 대비 α4β2 수용체 subtype에 훨씬 강하게 결합합니다. 또한 바레니클린은 5-HT3 수용체에 중간 친화성으로 결합하기도 합니다. [3]
용법 용량
1. 성인의 일반적인 용량 [1]
환자는 금연일을 정한 후, 정해진 날짜로부터 1주 전에 이 약 투여를 시작해야 합니다.
이 약은 식후에 충분한 양의 물과 함께 복용하여야 합니다.
- 1~3일(금연 준비): 0.5 mg 아침 복용
- 4~7일(금연 준비): 0.5 mg 아침, 저녁 복용
- 8일~종료(금연 시작): 1 mg 아침, 저녁 복용
이 약의 투여기간은 12주이며, 처음 12주의 치료로 금연에 성공한 환자의 경우 장기간 금연의 가능성을 높이기 위해서 이 약을 추가로 12 주간 더 투여할 것이 권장됩니다. 이 약의 이상 반응을 참을 수 없는 환자는 일시적으로 또는 지속적으로 용량을 감량할 수 있습니다.
갑작스럽게 흡연을 중단할 수 없거나 중단하고자 하지 않는 환자의 경우, 이 약을 투여하면서 점진적으로 흡연을 중단하는 것을 고려해야 합니다. 이 약 투여 시작 후 첫 4주 이내에 치료 시작 전 대비 흡연량을 50% 감소시키고, 다음 4주 이내에 추가로 50%를 감소시켜야 하며, 지속적으로 흡연량을 감소시켜 12주까지는 완전한 금연에 성공할 수 있도록 합니다.
처음 12주의 치료로 금연에 실패하거나, 치료 후 흡연을 다시 시작한 환자는 실패 요인을 검토한 후 다시 시도할 수 있습니다. (단, 처음 12주의 치료시 금연에 실패하거나 치료 후 다시 흡연을 시작한 환자의 추가 12주 투여에 대하여 유효성을 입증할 수 있는 자료는 없습니다.)
2. 신장애, 간장애, 노인, 소아에 대한 용량 [1]
- 경증(eCrCl 50~80ml/min) 또는 중등증(eCrCl 30~50ml/min) 신장애 환자: 용량 조절 필요없음
- 중증의 신장애 환자(eCrCl < 30 ml/min): 개시 권장량은 0.5 mg씩 1일 1회이다. 필요에 따라 최대 용량은 0.5 mg씩 1일 2회이다. 혈액 투석 중인 말기 신질환 환자에서 내약성이 좋은 경우에는 최대 용량으로 0.5 mg씩 1일 1회 투여할 수 있다.
- 간기능 장애 환자: 용량 조절 필요 없음
- 노인: 신기능이 저하될 가능성이 더 높으므로 용량 선정에 유의해야 하며, 신기능 관찰이 유용할 수 있음
- 소아: 이 약의 안전성 및 유효성이 확립되어 있지 않으므로, 만 18세 미만의 환자에 대한 투여는 권장되지 않음
주요 임상시험 결과
바레니클린의 금연 보조 효과는 총 3659명의 만성 담배 흡연자(하루에 10개비 이상)를 대상으로 한 6개의 임상 시험(study 1~6)에서 입증되었습니다. 모든 임상 연구에서 금연은 환자의 self-report를 기준으로 하며 매주 방문 시 이산화탄소(CO)의 측정을 통해 확인하였습니다. 연구에 참여한 환자들의 완료율(completion rate)은 65%로 보고되었습니다. 각 study에 대한 자세한 사항은 Ref.3을 참고해 주세요. [3]
1) 금연 지속성 (Continuous Abstinence)
2) 장기간 금연 지속성 (Long-term Abstinence)
바레니클린 복용군은 위약군 대비 금연 기간을 더 장기간 유지할 수 있었습니다.
3) 흡연 충동 (Urge to smoke)
연구에 참여한 환자들이 Brief Questionnaire of Smoking Urges and the Minnesota Nicotine Withdrawal scale “Urge to Smoke” item에 응답한 것에 의하면, 6개의 임상시험 모두에서 바레니클린은 위약 대비 흡연 충동을 감소시켰습니다.
기타 금연 요법과의 사용
1) 부프로피온(bupropion)
이 약(1 mg 1일 2회)은 부프로피온(150 mg 1일 2회)의 정상상태 약동학을 변화시키지 않았습니다. [1]
=> 즉, 병용이 가능함
2017년 권위 있는 학술지 JAMA에 발표된 바레니클린과 부프로피온의 병용요법에 대한 RCT 연구 내용입니다. [4]
병용 요법에 사용된 각 약물의 용법용량
- 바레니클린: 위에 언급한 용법 용량과 동일
- 부프로피온 SR: 1-3일; 1회 150 mg, 1일 1회 / 4일 이후; 1회 150 mg 1일 2회
연구 결과
바레니클린+부프로피온SR 군은 바레니클린+위약군 대비
- Week 12, 26에 측정한 7일 시점 금연 환자 비율(7-Day point-prevalence smoking abstinence)에서 유의한 차이가 없었지만, 장기 금연 성공률(prolonged smoking abstinence)에서는 유의한 차이를 보였습니다.
- Week 52 시점에서는 두 지표 모두 유의한 금연 효과 차이를 보이지 않았습니다. (p value 0.05 이상임)
2015년 대한금연학회지에 실린 리뷰 논문에서는, 위의 논문을 인용하면서 "바레니클린과 부프로피온의 병합은 바레니클린 단독요법보다 장기 금연 성공률을 높이지는 않았다"라고 설명하였습니다. [5]
2) 니코틴 대체 요법(NRT)
흡연자(N=24)를 대상으로 이 약(1 mg 1일 2회)과 NRT(경피 21 mg/day)를 12일 동안 병용 투여했을 때, 시험의 마지막 날 측정된 평균 수축기 혈압의 통계적으로 유의한 감소(평균 2.6 mmHg)가 있었습니다. 본 시험에서는 오심, 두통, 구토, 어지럼증, 소화불량, 피로의 발생률이 NRT 단독군보다 병용군에서 더 높았습니다. [1]
3) 그 외 금연 요법들
이 약과 병용 투여 시의 안전성과 유효성이 연구되지 않았습니다. [1]
다른 약물과의 상호작용
바레니클린의 특성 및 현재까지의 임상 경험을 토대로 하여 이 약의 디곡신, 와파린, 니코틴 경피제제, 부프로피온, 메트포르민에 대한 약물 상호작용 임상 연구를 실시하였으며, 임상적으로 유의한 약물 상호작용은 없었습니다. [1]
- 시메티딘(cimetidien): 시메티딘(300 mg 1일 4회)과 이 약(2 mg 단회 투여)의 병용 투여 시, 이 약의 신장 청소율 감소로 인해 이 약의 전신노출이 29% 증가되었다.
- 와파린(warfarin): 이 약(1 mg 1일 2회)은 와파린 25 mg 단회 투여에 대한 약동학을 변화시키지 않았다. 프로트롬빈 시간(INR)은 이 약에 영향을 받지 않았다. 다만 금연 자체는 와파린의 약동학에 변화를 가져올 수 있다.
- 알코올(alcohol): 알코올과 이 약의 잠재적 상호 작용에 대한 임상 자료는 제한적이다. 국외 시판 후 조사 결과, 이 약을 투여한 일부 환자에서 알코올 섭취 시 나타나는 효과의 증가가 보고되었다. 일부 사례에서는 비정상적이고 때때로 공격적인 행동이 보고되었으며 이러한 행동들은 자주 기억상실을 동반하였다. 따라서 이 약이 알코올에 대한 저항력에 영향을 미치는지 여부를 알기 전까지는 환자에게 이 약을 투여하는 동안 알코올의 섭취는 최소로 하거나 피할 것을 권장해야 한다.
- 이 약의 투여를 동반하거나 동반하지 않은 금연에 의한 생리적인 변화로 일부 약물의 약물 동태 또는 약력학이 바뀔 수 있으며, 이 경우 용량 조절이 필요할 수 있다. (예, 테오필린, 와파린, 인슐린)
주의사항
- 이 약을 복용하는 동안 초조, 적개심, 우울한 기분, 전형적이지 않은 행동 및 사고변화가 관찰되는 경우 또는 자살관념, 자살행동 등 자살경향성이 보이는 경우에는 즉시 복용을 중지하고 담당의사와 상의해야 합니다.
- 이상반응으로 오심, 두통, 불면, 비정상적 꿈이 발생할 수 있습니다. 특히 가장 흔한 이상반응인 오심의 발생률은 용량의존적이며, 초기의 용량 적정은 오심의 발생률을 줄이는 데 유익합니다.
- 다음의 경에는 즉시 투여를 중지하고 진료를 받아야 합니다: 혈관부종, 심한 피부반응이나 발진, 과민반응
- 심혈관계 질환 증상의 발생 또는 악화, 심근경색이나 뇌졸중의 징후 및 증상을 경험할 경우에는 즉시 진료를 받아야 합니다.
Referenes
1. 식품의약품안전처 > 의약품안전나라 > 챔픽스정 제품정보
2. Govind AP, et al. Nicotine-induced Upregulation of Nicotinic Receptors: Underlying Mechanisms and Relevance to Nicotine Addiction. Biochem Pharmacol. 2009;78(7):756–765.
3. FDA Home > Drugs > Postmarket Drug Safety Information for Patients and Providers > Varenicline (marketed as Chantix) Information > Chantix (varenicline) Prescribing Information, May 2008
4. Ebbert JO, et al. Combination Varenicline and Bupropion SR for Tobacco-Dependence Treatment in Cigarette Smokers A Randomized Trial. JAMA. 2014;311(2):155-163.
5. Kim Y, et al. 금연약물선택, 어떻게 할 것인가? JKSRNT 2015:6(2):65-70.
